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cilostazol ADVERTENCIA: contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca tabletas cilostazol está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca de cualquier gravedad. Cilostazol y varios de sus metabolitos son inhibidores de la fosfodiesterasa III. Varios fármacos con efecto farmacológico han causado disminución de la supervivencia en comparación con los pacientes tratados con placebo con insuficiencia cardiaca de clase III-IV. Indicaciones y uso de cilostazol cilostazol tabletas están indicadas para la reducción de los síntomas de claudicación intermitente, como se demuestra por un aumento de la distancia a pie. Cilostazol Dosis y Administración Dósis recomendada La dosis recomendada de cilostazol es de 100 mg dos veces al día en dos tomas al menos media hora antes o dos horas después del desayuno y la cena. Los pacientes pueden responder a las 2 a 4 semanas después del inicio de la terapia, pero se puede requerir un tratamiento de hasta 12 semanas antes de que se experimenta un efecto beneficioso. Si los síntomas son no mejorado después de 3 meses, deje de cilostazol. Reducción de la dosis con inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19 Reducir la dosis a 50 mg dos veces al día cuando se coadministra con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, y diltiazem) o inhibidores de CYP2C19 (por ejemplo, ticlopidina, fluconazol, y omeprazol) [ver Interacciones farmacológicas (7.1)] Formas farmacéuticas y concentraciones Cilostazol Tablets USP están disponibles como 50 mg y 100 mg comprimidos redondos, blancos. El comprimido de 50 mg es un comprimido plano enfrentado borde biselado, grabados con la identificación del producto y ldquo; 54 521 y rdquo; en un lado y liso en el otro lado. El comprimido de 100 mg es una tableta biconvexa, marcado con la identificación del producto y ldquo; 54 757 y rdquo; en un lado y liso en el otro lado. Contraindicaciones Cilostazol está contraindicado en pacientes con: &toro; La insuficiencia cardiaca de cualquier gravedad: cilostazol y varios de sus metabolitos son inhibidores de la fosfodiesterasa III. Varios medicamentos con este efecto farmacológico han causado disminución de la supervivencia en comparación con el placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III-IV. Hipersensibilidad al cilostazol o cualquier componente de cilostazol (por ejemplo, anafilaxis, angioedema). Advertencias y precauciones Taquicardia Cilostazol puede inducir taquicardia, palpitaciones, hipotensión o taquiarritmia. El aumento de la frecuencia cardiaca asociada con Cilostazol es de aproximadamente 5 a 7 lpm. Los pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica pueden estar en riesgo de exacerbaciones de la angina de pecho o infarto de miocardio. Reacciones adversas hematológicas Se han notificado casos de trombocitopenia o leucopenia que progresan a agranulocitosis cuando cilostazol no se interrumpió inmediatamente. La agranulocitosis es reversible con la interrupción del cilostazol. Supervisar las plaquetas y los recuentos de glóbulos blancos periódicamente. Hemostasia o sangrado patológico activo Cilostazol inhibe la agregación plaquetaria de una manera reversible. Cilostazol no se ha estudiado en pacientes con trastornos hemostáticos o sangrado patológico activo. Evitar el uso de cilostazol en estos pacientes. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas se discuten en mayor detalle en otras secciones del etiquetado: &toro; Los pacientes con insuficiencia cardiaca [véase el recuadro de advertencia] & bull; Taquicardia [véase Advertencias y precauciones (5.1)] & bull; Reacciones adversas hematológicas [ver Advertencias y precauciones (5.2)] & bull; Hemostasia o sangrado patológico activo [véase Advertencias y precauciones (5.3)] Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Las reacciones adversas fueron evaluadas en ocho ensayos clínicos controlados con placebo realizados en pacientes expuestos a 50 o 100 mg de cilostazol dos veces al día (n = 1.301) o placebo (n = 973), con una duración media del tratamiento de 127 días para los pacientes de cilostazol y 134 días para los pacientes tratados con placebo. La reacción adversa más frecuente que resulta en la interrupción del tratamiento en más del 3% de los pacientes tratados con cilostazol fue la cefalea [50 mg dos veces al día (1,3%), 100 mg dos veces al día (3,5%) y placebo (0,3%)]. Otras causas frecuentes de interrupción incluyen palpitaciones y diarrea, tanto en el 1,1% de cilostazol (todas las dosis) frente al 0,1% para el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes, se producen en al menos un 2% de los pacientes tratados con cilostazol 50 ó 100 mg dos veces al día, se muestran en la Tabla 1. Tabla 1: Reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con cilostazol 50 o 100 mg dos veces al día (Incidencia al menos el 2% y producen más frecuentemente (& ge; 2%) en el grupo de 100 mg dos veces al día que con el placebo) Reacciones menos frecuentes clínicos significativos adversos (menos del 2%) que fueron experimentados por los pacientes tratados con cilostazol 50 mg dos veces al día o 100 mg dos veces al día en los ocho ensayos clínicos controlados y que se produjo a una frecuencia en el 100 mg dos veces al día grupo mayor que en el grupo placebo se enumeran a continuación. Cuerpo como un todo: fiebre, edema generalizado, malestar Cardiovascular: fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, arritmia nodal, taquicardia supraventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular Digestivo: anorexia, melena Hematológico y linfático. anemia Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento de la creatinina, la hiperuricemia Piel y apéndices: urticaria Órganos de los sentidos: conjuntivitis, hemorragia retiniana, tinnitus Urogenital: frecuencia urinaria La experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de cilostazol. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de un tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia aplásica, granulocitopenia, pancitopenia, la tendencia al sangrado Torsade de pointes y prolongación del intervalo QTc en pacientes con trastornos cardíacos (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular completo, corazón fracaso; y bradyarrythmia), angina de pecho. Hemorragia gastrointestinal, vómitos, flatulencia, náuseas Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Dolor, dolor de pecho, sofocos La disfunción hepática / pruebas de función hepática, ictericia Trastornos del sistema inmunológico: La anafilaxia, angioedema, e hipersensibilidad de glucosa en sangre, aumento de ácido úrico en sangre, aumento del BUN (urea en sangre aumenta), aumento de la presión arterial Trastornos del sistema nervioso: La hemorragia intracraneal, hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular, hematoma extradural y hematoma subdural Trastornos renales y urinarios: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: La hemorragia pulmonar, neumonía intersticial De la piel y del tejido subcutáneo: subcutánea hemorragia, prurito, erupciones de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, erupción medicamentosa de la piel (dermatitis Trombosis subaguda del stent, la hipertensión. Interacciones con la drogas Inhibidores de CYP3A4 o CYP2C19 Los inhibidores de CYP3A4 La coadministración de fuerte (por ejemplo, ketoconazol) y moderada (por ejemplo, eritromicina, diltiazem y el zumo de pomelo) inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar la exposición al cilostazol. Reducir la dosis de cilostazol a 50 mg dos veces al día cuando se coadministra con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A4 [ver Dosis y Administración (2.2) y Farmacología Clínica (12.3)]. Los inhibidores de CYP2C19 La administración conjunta con inhibidores de CYP2C19 (por ejemplo, omeprazol) aumenta la exposición sistémica de Cilostazol metabolitos activos. Reducir la dosis de cilostazol a 50 mg dos veces al día cuando se coadministra con inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19 [ver Dosis y Administración (2.2) y Farmacología Clínica (12.3)]. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Efectos teratogénicos: Embarazo categoría C. Cilostazol ha demostrado ser teratogénico en ratas a dosis que son más de 5 veces la dosis humana máxima recomendada para humanos según la superficie corporal. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En un estudio de toxicidad para el desarrollo de la rata, la administración oral de 1000 mg de cilostazol / kg / día se asoció con una disminución del peso del feto, y la incidencia de enfermedad cardiovascular, renal y anomalías esqueléticas (septal ventricular, arco aórtico y anomalías de la arteria subclavia, la dilatación de la pelvis renal se incrementó, 14 ª costilla, y el retraso en la osificación). A esta dosis, la exposición sistémica a cilostazol no unida en ratas preñadas fue de aproximadamente 5 veces la exposición en humanos a la dosis humana máxima recomendada. Una mayor incidencia de defecto septal ventricular y osificación retardada también se observaron a 150 mg / kg / día (5 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de la exposición sistémica). En un estudio de toxicidad para el desarrollo de conejo, una mayor incidencia de retraso en la osificación del esternón se observó a dosis tan bajas como 150 mg / kg / día. En conejos no gestantes a dosis de 150 mg / kg / día, la exposición a cilostazol no unido fue considerablemente inferior a la observada en humanos con la dosis humana máxima recomendada, y la exposición al 3,4-dehydroCilostazol fue apenas detectable. Cuando cilostazol se administró a ratas durante la última etapa del embarazo y la lactancia, una mayor incidencia de nacidos muertos peso al nacer y la disminución de la progenie se ve a dosis de 150 mg / kg / día (5 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de la exposición sistémica). Las madres lactantes Transferencia de Cilostazol a la leche se ha reportado en ratas. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de cilostazol, suspende la lactancia o cilostazol. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de cilostazol en pacientes pediátricos. uso geriátrico Del número total de sujetos (n = 2274) en los estudios clínicos de cilostazol, el 56 por ciento eran mayores de 65 años de edad y más, mientras que el 16 por ciento eran 75 años de edad y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. Los estudios farmacocinéticos no han revelado efectos relacionados con la edad en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de cilostazol y sus metabolitos. Deterioro hepático No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no se han estudiado en ensayos clínicos y las recomendaciones de dosis no puede ser proporcionado [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes en diálisis no se han estudiado, pero, es poco probable que el cilostazol se puede eliminar de manera eficiente mediante diálisis debido a su alta unión a proteínas (95 a 98%) [ver Farmacología clínica (12.3)]. La sobredosis La información sobre la sobredosis aguda con cilostazol en los seres humanos es limitada. Los signos y síntomas de sobredosis aguda pueden anticiparse a ser los de excesiva efecto farmacológico: fuerte dolor de cabeza, diarrea, hipotensión, taquicardia y arritmias cardíacas, posiblemente. El paciente debe ser observado cuidadosamente y se le dio un tratamiento de apoyo. Desde cilostazol es altamente unido a proteínas, es poco probable que pueda ser eliminado eficazmente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. La DL 50 oral de cilostazol es mayor que 5 g / kg en ratones y ratas y de más de 2 g / kg en perros. Descripción cilostazol Cilostazol es un derivado de quinolinona que inhibe la fosfodiesterasa celular (más específico para la fosfodiesterasa III). La fórmula empírica de cilostazol es C 20 H 27 N 5 O 2. y su peso molecular es 369.46. Cilostazol es 6- [4- (1-ciclohexil-1 H-tetrazol-5-il) butoxi] (1 H) - quinolinona -3,4-dihidro-2, CAS-73963-72-1. La fórmula estructural es: Cilostazol USP se produce como blanco a los cristales de color hueso o como un polvo cristalino que es ligeramente soluble en metanol y etanol, y es prácticamente insoluble en agua, N HCl 0,1, y NaOH 0,1 N. Cilostazol Tablets USP están disponibles para administración oral que contiene 50 mg o 100 mg y Cilostazol USP. Cada comprimido, además del ingrediente activo, contiene los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Cada comprimido cumple los requisitos de prueba 3 para la disolución en la monografía USP para Cilostazol Tablets USP. Cilostazol - Farmacología Clínica Mecanismo de acción Cilostazol y varios de sus metabolitos inhiben la fosfodiesterasa actividad III y suprimen la degradación de cAMP con un aumento resultante en AMPc en las plaquetas y los vasos sanguíneos, lo que conduce a la inhibición de la agregación de plaquetas y la vasodilatación, respectivamente. Cilostazol inhibe reversiblemente la agregación plaquetaria inducida por una variedad de estímulos, incluyendo la trombina, ADP, colágeno, ácido araquidónico, epinefrina, y el esfuerzo cortante. Cilostazol afecta tanto a los lechos vasculares y la función cardiovascular. Se produce la dilatación de los lechos vasculares heterogénea, con una mayor dilatación en camas femorales que en vertebrales, arterias carótidas o mesentérica superior. arterias renales no fueron sensibles a los efectos de cilostazol. En los perros o monos cynomolgus, Cilostazol aumentó la frecuencia cardíaca, la fuerza contráctil del miocardio, y el flujo sanguíneo coronario, así como la automaticidad ventricular, como sería de esperar para un inhibidor de PDE III. la contractilidad ventricular izquierda se aumenta con dosis requeridas para inhibir la agregación de plaquetas. A-V de conducción se aceleró. En los seres humanos, la frecuencia cardíaca aumentó de manera proporcional a la dosis en una media de 5,1 y 7,4 latidos por minuto en los pacientes tratados con 50 y 100 mg dos veces al día, respectivamente. farmacodinámica efectos de cilostazol sobre la agregación plaquetaria se evaluaron tanto en sujetos sanos y en pacientes con síntomas estables de la trombosis cerebral, embolia cerebral, ataque isquémico transitorio, o arteriosclerosis cerebral más de un intervalo de dosis de 50 mg cada día a 100 mg tres veces al día. Cilostazol inhibió significativamente la agregación de plaquetas de una manera dependiente de la dosis. Se observaron los efectos a los 3 horas después de la dosis y duró hasta 12 horas después de una sola dosis. Después de la administración crónica y la retirada de Cilostazol, los efectos sobre la agregación plaquetaria comenzó a disminuir de 48 horas después de la retirada y volvieron a la línea de base por 96 horas sin efecto rebote. Una dosis Cilostazol de 100 mg dos veces al día de la agregación plaquetaria inducida constantemente inhibido con ácido araquidónico, colágeno y difosfato de adenosina (ADP). Tiempo de sangrado no se vio afectada por la administración de cilostazol. Efectos sobre los lípidos plasmáticos circulantes han sido examinados en los pacientes que tomaban cilostazol. Después de 12 semanas, en comparación con placebo, Cilostazol 100 mg dos veces al día produjo una reducción de triglicéridos de 29,3 mg / dl (15%) y un aumento del colesterol HDL de 4,0 mg / dl (y cong; 10%). A corto plazo (menos de o igual a 4 días) co-administración de aspirina con Cilostazol aumentó la inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ADP por 22% a 37% cuando se compara con aspirina o Cilostazol solo. A corto plazo (menos de o igual a 4 días) co-administración de aspirina con cilostazol aumentó la inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ácido araquidónico en un 20% en comparación con cilostazol sola y en un 48% en comparación con la aspirina sola. Sin embargo, a corto plazo co-administración de aspirina con cilostazol tuvo un impacto clínicamente significativo sobre PT, TTPa, o el tiempo de hemorragia en comparación con la aspirina sola. Efectos a largo plazo de la co-administración en la población general son desconocidos. En ocho ensayos aleatorios, controlados con placebo, doble ciego clínicos, la aspirina se administró conjuntamente con cilostazol con 201 pacientes. Las dosis más frecuentes y significan duración de la terapia con aspirina fueron de 75 a 81 mg al día durante 137 días (107 pacientes) y 325 mg al día durante 54 días (85 pacientes). No hubo un aumento aparente en la frecuencia de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que tomaban cilostazol y aspirina en comparación con los pacientes que tomaban placebo y dosis equivalentes de ácido acetilsalicílico. Cilostazol no inhibió los efectos farmacológicos (PT, aPTT, tiempo de sangrado, o agregación de plaquetas) de R - y S-warfarina después de una sola dosis de 25 mg de warfarina. El efecto de la administración de dosis múltiples concomitante de warfarina y cilostazol sobre la farmacodinamia de ambos fármacos se desconoce. farmacocinética El cilostazol se absorbe después de la administración oral. Una comida rica en grasas aumenta la absorción, con un aumento de aproximadamente el 90% de la C max y un aumento del 25% en el AUC. La biodisponibilidad absoluta no se conoce. El cilostazol es extensamente metabolizada por el citocromo hepático P-450 3A4 enzimas, principalmente, así como, en menor medida, 2C19, con metabolitos se excretan principalmente en la orina. Dos metabolitos son activos, con un metabolito que aparece a representar al menos el 50% de la farmacológico (inhibición de la PDE III) la actividad después de la administración de cilostazol. Farmacocinética son aproximadamente proporcionales a la dosis. Cilostazol y sus metabolitos activos tienen de eliminación aparente vida media de aproximadamente 11 a 13 horas. Cilostazol y sus metabolitos activos se acumulan alrededor de 2 veces con la administración crónica y alcanzan niveles en sangre en estado estacionario dentro de unos días. La farmacocinética de cilostazol y sus dos principales metabolitos activos fueron similares en sujetos normales y pacientes sanos con claudicación intermitente debido a la enfermedad arterial periférica (PAD). La figura 1 muestra la media y plusmn; perfil concentración-tiempo SEM de plasma en estado estacionario después de dosificación múltiple de cilostazol 100 mg dos veces al día. Figura 1: Media y plusmn; SEM concentración plasmática-tiempo del perfil en el estado estacionario después de múltiples dosis de cilostazol 100 mg dos veces al día Cilostazol es obligado 95% a 98% de proteína, preferentemente a la albúmina. El porcentaje medio de unión de 3,4-deshidro-cilostazol es del 97,4% y para 4 'trans-hidroxi-cilostazol es del 66%. La insuficiencia hepática leve no afectó a la proteína de unión. La fracción libre de cilostazol fue 27% mayor en los sujetos con insuficiencia renal que en los voluntarios sanos. El desplazamiento de cilostazol de las proteínas plasmáticas por la eritromicina, quinidina, warfarina, y omeprazol no fue clínicamente significativa. Cilostazol se elimina predominantemente por metabolismo y posterior de la excreción urinaria de los metabolitos. Con base en estudios in vitro, las isoenzimas principales involucrados en cilostazol y rsquo; s metabolismo son CYP3A4 y, en menor medida, CYP2C19. La enzima responsable del metabolismo de 3,4-deshidro-Cilostazol, el más activo de los metabolitos, es desconocido. Tras la administración oral de 100 mg radiomarcado Cilostazol, 56% de los analitos totales en plasma era Cilostazol, 15% fue de 3,4-deshidro-Cilostazol (4 a 7 veces más activo que Cilostazol), y 4% era de 4'-trans - hidroxi-Cilostazol (20% tan activo como Cilostazol). La principal vía de eliminación fue a través de la orina (74%), mientras que el resto se excreta en las heces (20%). Ninguna cantidad medible de sin cambios Cilostazol se excretó en la orina, y menos del 2% de la dosis se excreta como 3,4-deshidro-Cilostazol. Alrededor del 30% de la dosis se excreta en la orina en forma de 4'-trans-hidroxi-cilostazol. El resto se excreta en forma de metabolitos otros, ninguno de los cuales ha superado el 5%. No hubo evidencia de la inducción de microenzymes hepáticas. Los espacios libres orales total y sin unir, ajustados por peso corporal, de cilostazol y sus metabolitos no fueron significativamente diferentes con respecto a la edad (50 a 80 años) o de género. El análisis farmacocinético poblacional sugiere que fumar disminuye la exposición cilostazol en un 20%. La farmacocinética de cilostazol y sus metabolitos fueron similares en pacientes con enfermedad hepática leve, en comparación con sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no han sido estudiados. La actividad farmacológica total de cilostazol y sus metabolitos fue similar en sujetos con asma leve a moderada insuficiencia renal y en sujetos sanos. insuficiencia renal grave aumenta los niveles de metabolitos y altera la unión de la proteína matriz. La actividad farmacológica prevista, sin embargo, sobre la base de las concentraciones plasmáticas y en relación PDE III que inhiben la potencia de la droga madre y metabolitos, apareció con pocos cambios. Los pacientes en diálisis no se han estudiado, pero, es poco probable que el cilostazol se puede eliminar de manera eficiente mediante diálisis debido a su alta unión a proteínas (95 a 98%). Cilostazol no parece inhibir el CYP3A4. Cilostazol no inhibió el metabolismo de la R - y S-warfarina después de una sola dosis de 25 mg de warfarina. Las dosis múltiples de clopidogrel no aumentan significativamente las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de cilostazol. Los inhibidores potentes de CYP3A4 Una dosis de cebado de ketoconazol 400 mg (un fuerte inhibidor de CYP3A4), se dio un día antes de la co-administración de dosis únicas de ketoconazol 400 mg y 100 mg Cilostazol. Este régimen aumentó la Cmax cilostazol en un 94% y el AUC en un 117%. Otros inhibidores potentes de CYP3A4, tales como itraconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir, saquinavir se esperaría, y nefazodona tener un efecto similar [ver Dosis y Administración (2.2), las interacciones medicamentosas (7.1)]. Inhibidores moderados del CYP3A4 La eritromicina y otros antibióticos macrólidos: La eritromicina es un moderadamente potente inhibidor del CYP3A4. La administración conjunta de eritromicina 500 mg cada 8 h con una dosis única de 100 mg de cilostazol aumento de cilostazol Cmax en un 47% y el AUC en un 73%. La inhibición del metabolismo del cilostazol por la eritromicina aumentó el AUC de 4 y aguda; trans-hidroxi-cilostazol en un 141% [véase Dosis y Administración (2.2)]. Diltiazem 180 mg disminuyó el aclaramiento de cilostazol por 30%. Cilostazol C max aumentó 30% y el AUC aumentó 40% [ver Dosis y Administración (2.2)]. El zumo de pomelo aumenta la Cmax de cilostazol por 50%, pero no tuvo efecto en el AUC. Los inhibidores de CYP2C19 Omeprazol: La coadministración de omeprazol no afectó significativamente el metabolismo de cilostazol, pero la exposición sistémica a 3,4-deshidro-El cilostazol se incrementó en un 69%, probablemente el resultado de omeprazol y rsquo; s potente inhibición de la CYP2C19 [ver Dosis y Administración (2.2)]. La administración concomitante de quinidina con una dosis única de 100 mg Cilostazol no alteró la farmacocinética Cilostazol. La administración concomitante de cilostazol con lovastatina disminuye cilostazol C ss. max y AUC y tau; en un 15%. También hay una disminución, aunque no significativa, en Cilostazol concentraciones de metabolitos. Co-administración de cilostazol con lovastatina aumenta lovastatina y y szlig; - hydroxylovastatin AUC de aproximadamente 70% y no se espera que sea clínicamente significativa. Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad La administración dietética de cilostazol a ratas y ratones machos y hembras de hasta 104 semanas, a dosis de hasta 500 mg / kg / día en ratas y 1000 mg / kg / día en ratones, reveló ninguna evidencia de potencial carcinogénico. Las dosis máximas administradas en ambos estudios eran de rata y ratón, sobre una base exposición sistémica, menos de la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada de la droga. Cilostazol dio negativo en la mutación de genes de bacterias, la reparación del ADN bacteriano, mamífero mutación génica de células, y el ratón en ensayos de aberración cromosómica de médula ósea in vivo. Fue, sin embargo, asociado con un aumento significativo en aberraciones cromosómicas en el ensayo de células in vitro ovario de hámster chino. Cilostazol no afectó el comportamiento de apareamiento o la fertilidad de las ratas macho y hembra a dosis de hasta 1.000 mg / kg / día. A esta dosis, las exposiciones sistémicas (AUCs) al cilostazol no unido fueron menos de 1,5 veces en los hombres, y cerca de 5 veces en las mujeres, la exposición en humanos a la dosis humana máxima recomendada. Toxicología y / o farmacología animal de La administración repetida por vía oral de cilostazol a los perros (30 o más mg / kg / día durante 52 semanas, 150 o más mg / kg / día durante 13 semanas, y 450 mg / kg / día durante 2 semanas), produjo lesiones cardiovasculares que incluyen endocardial hemorragia, depósito de hemosiderina y fibrosis en el ventrículo izquierdo, hemorragia en el derecho de la pared auricular, hemorragia y necrosis del músculo liso en la pared de la arteria coronaria, engrosamiento de la íntima de la arteria coronaria, y arteritis coronaria y periarteritis. A la dosis más baja asociada con lesiones cardiovasculares en el estudio de 52 semanas, la exposición sistémica (AUC) de cilostazol no unido fue inferior a la observada en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 100 mg dos veces al día. lesiones similares han sido reportados en los perros tras la administración de otros agentes inotrópicos positivos (incluyendo inhibidores de PDE III) y / o agentes vasodilatadores. No hay lesiones cardiovasculares se observaron en ratas después de 5 o 13 semanas de administración de cilostazol a dosis de hasta 1500 mg / kg / día. A esta dosis, las exposiciones sistémicas (AUCs) al cilostazol no unido sólo había alrededor de 1,5 y 5 veces (ratas machos y hembras, respectivamente) la exposición visto en humanos a la dosis humana máxima recomendada. lesiones cardiovasculares también no se observaron en ratas después de 52 semanas de administración de cilostazol a dosis de hasta 150 mg / kg / día. A esta dosis, las exposiciones sistémicas (AUCs) al cilostazol no unido fueron aproximadamente 0,5 y 5 veces (ratas machos y hembras, respectivamente) la exposición en humanos a la dosis humana máxima recomendada. En ratas hembras, el cilostazol AUC fueron similares a 150 y 1500 mg / kg / día. lesiones cardiovasculares también no se observaron en monos después de la administración oral de Cilostazol durante 13 semanas a dosis de hasta 1800 mg / kg / día. Mientras que esta dosis de cilostazol produce efectos farmacológicos en los monos, los niveles plasmáticos Cilostazol fueron menos que las observadas en humanos que recibieron la dosis máxima humana recomendada, y los que se observan en los perros que recibieron dosis asociadas con lesiones cardiovasculares. Estudios clínicos La capacidad de cilostazol a mejorar la distancia caminada en pacientes con claudicación intermitente estable se estudió en ocho ensayos aleatorios, controlados con placebo, doble ciego de una duración de 12 a 24 semanas de la participación de 2.274 pacientes que usan dosis de 50 mg dos veces al día (n = 303 ), 100 mg dos veces al día (n = 998) y placebo (n = 973). La eficacia se determina principalmente por el cambio en la máxima distancia de la línea de base (en comparación con cambiar con placebo) en una de varias pruebas de esfuerzo estandarizadas. En comparación con los pacientes tratados con placebo, los pacientes tratados con cilostazol 50 o 100 mg dos veces al día experimentaron una mejoría estadísticamente significativa en distancias a pie tanto de la distancia antes de la aparición del dolor de la claudicación y la distancia antes de los síntomas limitantes del ejercicio sobrevenidas (máxima distancia). El efecto de cilostazol a poca distancia se ve ya en el primer punto de observación en la terapia de dos o cuatro semanas. La figura 2 muestra la mejoría media por ciento en la máxima distancia a pie, al final del estudio para cada uno de los ocho estudios. Figura 2: Porcentaje de mejoría media a corta distancia máxima en el final del estudio para los ocho aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de ensayos clínicos. En los ocho ensayos clínicos, el rango de mejoría en la distancia máxima a pie en pacientes tratados con cilostazol 100 mg dos veces al día, expresada como el porcentaje de cambio medio desde el inicio, fue del 28% al 100%. Los cambios correspondientes en el grupo de placebo fueron -10% a 41%. El Deterioro Cuestionario Corta, que se administró en seis de los ocho ensayos clínicos, se evalúa el impacto de una intervención terapéutica sobre la capacidad de caminar. En un análisis conjunto de los seis ensayos, los pacientes tratados con cualquiera de cilostazol 100 mg dos veces al día o 50 mg dos veces al día reportaron mejoras en su velocidad al caminar y la distancia a pie, en comparación con el placebo. Las mejoras en el rendimiento de caminar se observaron en las diversas subpoblaciones evaluadas, incluyendo los definidos por sexo, el tabaquismo, la diabetes mellitus, la duración de la enfermedad arterial periférica, la edad y el uso concomitante de bloqueadores beta o de antagonistas del calcio. Cilostazol no se ha estudiado en pacientes con claudicación rápidamente progresiva o en pacientes con dolor en la pierna en reposo, úlceras en las piernas isquémicas o gangrena. No se han evaluado sus efectos a largo plazo sobre la preservación del miembro y la hospitalización. A, doble ciego, aleatorizado, estudio de Fase IV controlado con placebo se realizó para evaluar los efectos a largo plazo de cilostazol, con respecto a la mortalidad y la seguridad, en 1.439 pacientes con claudicación intermitente y sin insuficiencia cardíaca. El ensayo se detuvo antes de tiempo debido a las dificultades de inscripción y una tasa de mortalidad global inferior a la esperada. Con respecto a la mortalidad, los 36 meses de Kaplan-Meier tasa de eventos observada para las muertes en el fármaco en estudio con un tiempo medio de fármaco de estudio de 18 meses fue del 5,6% (IC del 95%: del 2,8 al 8,4%) en el cilostazol y el 6,8% (95 IC del 1,9% hasta el 11,5%) en el grupo placebo. Estos datos parecen ser suficiente para excluir un aumento del 75% en el riesgo de mortalidad en Cilostazol, que era el a priori hipótesis de estudio. PRESENTACIÓN / Almacenamiento y manipulación Cómo suministrado Cilostazol Tablets USP El comprimido de 50 mg se presenta en una ronda, blanco, tableta plana borde biselado enfrentado, marcado con la identificación del producto y ldquo; 54 521 y rdquo; en un lado y liso en el otro lado. NDC 0054-0028-21: Frasco de 60 Comprimidos El comprimido de 100 mg se presenta en una ronda, blanco comprimido biconvexo estándar, marcado con la identificación del producto y ldquo; 54 757 y rdquo; en un lado y liso en el otro lado. NDC 0054-0044-21: Frasco de 60 Comprimidos NDC 0054-0044-29: Botella de 500 Tabletas Almacenamiento y manipulación Almacenar a 20 y el grado; a 25 y el grado; C (68 grados y, a los 77 y el grado; F). [Ver USP controlada la temperatura ambiente.] Información para asesorar al paciente Aconsejar al paciente que lea la etiqueta para el paciente aprobada por la FDA (Información del paciente) Aconsejar al paciente: &toro; El cilostazol tomar al menos una media hora antes o dos horas después de comer. &toro; para hablar con su médico antes de tomar cualquier inhibidores de CYP3A4 o CYP2C19 (por ejemplo, omeprazol). que los efectos beneficiosos de Cilostazol sobre los síntomas de claudicación intermitente puede no ser inmediata. A pesar de que el paciente puede experimentar el beneficio de 2 a 4 semanas después del inicio del tratamiento, puede ser necesario un tratamiento de hasta 12 semanas antes de que se experimenta un efecto beneficioso. Suspender el cilostazol si los síntomas no mejoran después de 3 meses. Distr. por: West-Ward Eatontown, NJ 07724 Revisado en abril el año 2016 INFORMACIÓN DEL PACIENTE Cilostazol Tablets USP Lea el prospecto de información del paciente antes de empezar a tomar cilostazol Tablets USP y cada vez que renueve su receta. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición médica o su tratamiento. ¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre cilostazol? Cilostazol puede causar efectos secundarios graves: &toro; El cilostazol se detiene una proteína llamada fosfodiesterasa III de trabajar. Otros fármacos similares que afectan a esta proteína puede causar la muerte si ya tiene problemas del corazón, llamados de clase 3 a 4 (III-IV), la insuficiencia cardíaca. No tome cilostazol si tiene insuficiencia cardiaca de cualquier tipo. ¿Cuál es cilostazol? El cilostazol es un medicamento con receta utilizado para reducir los síntomas de claudicación intermitente y puede aumentar su capacidad de caminar distancias más largas. No se sabe si cilostazol es seguro y eficaz para su uso en niños. ¿Cómo funciona el cilostazol? Mejoría de los síntomas puede ocurrir tan pronto como 2 semanas, pero podría tomar hasta 12 semanas. ¿Quién no debe tomar cilostazol? No tome cilostazol si: &toro; tienen problemas del corazón (insuficiencia cardíaca) & bull; es alérgico al cilostazol oa cualquiera de los ingredientes de cilostazol. Consulte el final de este folleto para ver una lista completa de ingredientes en cilostazol. Informe a su médico antes de tomar este medicamento si usted tiene cualquiera de estas enfermedades. ¿Qué le debería decir a mi médico antes de tomar cilostazol? Antes de tomar cilostazol, dígale a su médico si: &toro; el zumo de pomelo. La administración de cilostazol y beber jugo de toronja puede aumentar la cantidad de cilostazol causar efectos secundarios. &toro; tiene otras condiciones médicas & bull; si está embarazada o planea quedar embarazada. No se sabe si cilostazol puede dañar al bebé nonato. &toro; en período de lactancia o planea amamantar. No se sabe si cilostazol pasa a la leche materna. Usted y su médico deben decidir si va a tomar cilostazol o amamantar. Usted no debe hacer ambas cosas. Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos con o sin receta médica, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. Pregúntele a su médico una lista de estos medicamentos si no está seguro. Puede pedir a su farmacéutico una lista de los medicamentos que interactúan con cilostazol. Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de ellos para mostrar con su médico y farmacéutico cuando reciba un nuevo medicamento. ¿Cómo debo tomar cilostazol? &toro; Tome cilostazol exactamente como su médico le dice que tome la misma. &toro; Su médico le dirá la cantidad de cilostazol tomar y cuándo tomarlo. &toro; Su médico puede cambiar la dosis si es necesario. &toro; Tome cilostazol 30 minutos antes de comer o 2 horas después de comer. ¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de cilostazol? Cilostazol puede causar efectos secundarios graves, incluyendo: &toro; problemas del corazón. La administración de cilostazol puede hacer que usted tenga problemas cardiacos, incluyendo un ritmo cardíaco acelerado, palpitaciones, latido irregular del corazón y la presión arterial baja. &toro; &toro; &toro; Diarrea Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su médico. Distr. por: West-Ward Eatontown, NJ 07724 PAQUETE / ETIQUETA PRINCIPAL DISPLAY PANEL PAQUETE / ETIQUETA PRINCIPAL DISPLAY PANEL
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