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Información de prescripción Antes de recetar clozapina, el médico debe estar completamente familiarizado con los detalles de esta información de prescripción. recuadro de advertencia Debido al riesgo SIGNIFICATIVO de agranulocitosis, un evento adverso potencialmente mortal, la clozapina debe reservarse para USO EN (1) el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no muestran una respuesta aceptable a ciclos adecuados de NORMA ANTIPSICÓTICO TRATAMIENTO DE DROGAS, O (2) PARA REDUCIR EL RIESGO DE PERIÓDICOS comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que son juzgados en riesgo de comportamiento suicida reexperimentación. Los pacientes tratados con clozapina tienen que A sangre inicial de glóbulos blancos (WBC) y recuento absoluto de neutrófilos (ANC) antes de iniciar el tratamiento, así como el recuento de leucocitos REGULARES Y ANC durante el tratamiento y durante al menos 4 semanas después de la interrupción del tratamiento (ver Advertencias ). La clozapina es disponible solamente a través un sistema de distribución que asegura SEGUIMIENTO DE recuento de glóbulos blancos y el ANC según el calendario DESCRIBE A CONTINUACIÓN ANTES DE LA ENTREGA DE LA FUENTE DE AL LADO DE MEDICAMENTOS (ver Advertencias). Al embargo se ASOCIADOS CON EL USO DE clozapina. DOSIS parece ser un predictor importante de la incautación, con una probabilidad mayor a la clozapina DOSIS ALTAS. Se debe tener precaución cuando se administra a pacientes que tienen CLOZAPINA un historial de convulsiones u otros factores predisponentes. Los pacientes deben ser advertidos de no participar en una actividad donde la pérdida repentina de conocimiento puede originar un grave peligro para ellos u otros. (Ver Advertencias). ANÁLISIS DE BASES DE DATOS DE SEGURIDAD DE POST-comercial sugiere que la clozapina se asocia con un mayor riesgo de miocarditis fatal, especialmente DURANTE, PERO NO LIMITADO A, el primer mes de terapia. En pacientes en los que se sospecha una miocarditis, el tratamiento con clozapina DEBEN SER INMEDIATO CESE. (Ver Advertencias). OTRAS cardiovasculares adversos y efectos respiratorios La hipotensión ortostática, CON O SIN SÍNCOPE, puede ocurrir con el tratamiento con clozapina. En raras ocasiones, el colapso puede ser profundo e irán acompañadas de respiratoria y / o paro cardíaco. La hipotensión ortostática se más probable que ocurra durante la titulación INICIAL EN ASOCIACIÓN CON RAPID aumento de la dosis. En pacientes que han siquiera había un breve intervalo en OFF, es decir CLOZAPINA 2 o más días ya que la dosis ÚLTIMO, el tratamiento debe iniciarse con 12,5 mg una o dos veces al día. (Ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Desde el colapso, parada respiratoria y paro cardíaco durante el tratamiento inicial se ha producido en los pacientes que se estaban administrando las benzodiazepinas u otros fármacos psicotrópicos, se recomienda precaución cuando la clozapina es iniciarse en pacientes tomando benzodiazepina o cualquier otra droga psicotrópica. (Ver Advertencias). Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia relacionada con la psicosis Los pacientes ancianos con psicosis demencia RELACIONADOS tratados con fármacos antipsicóticos atípicos tienen un mayor riesgo de muerte comparado con el placebo. ANÁLISIS DE diecisiete ensayos controlados con placebo (MODAL duración de 10 semanas) en estos pacientes revelado un riesgo de muerte en los pacientes tratados con fármacos TRATADO DE ENTRE 1,6 a 1,7 veces mayor que la observada en los pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado de 10 semanas típicas, la tasa de muerte en los pacientes tratados fue DROGAS alrededor de 4,5%, en comparación con una tasa de alrededor del 2,6% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardiaco, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía) en la naturaleza. CLOZAPINA no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis demencia RELACIONADOS. DESCRIPCIÓN La clozapina, un antipsicótico atípico, es un derivado de dibenzodiazepina tricíclico, 8-cloro-11- (4-metil-1-piperazinil) -5 H dibenzo [b, e] [1,4> dizaepine. La fórmula estructural es C 18 H 19 CIN 4 Mol. en peso. 326,83 clozapina es disponible en comprimidos de color amarillo pálido de 25 mg, 50 mg y 100 mg para administración oral. 25 mg, 50 mg y tabletas de 100 mg Ingrediente activo: clozapina es un polvo de color amarillo cristalino, muy ligeramente soluble en agua. Ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, lactosa, estearato de magnesio, povidona, almidón (de maíz), y talco. FARMACOLOGÍA CLÍNICA farmacodinámica La absorción, distribución, metabolismo y excreción La clozapina es aproximadamente el 97% a las proteínas séricas. La interacción entre la clozapina y otras drogas altamente unido a proteínas no se ha evaluado completamente, pero puede ser importante. (Ver Precauciones). La clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción y sólo pequeñas cantidades de fármaco inalterado se detectan en la orina y las heces. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta en la orina y el 30% en las heces. Los derivados desmetilados, hidroxilados y N-óxido de los componentes son en tanto la orina y las heces. pruebas farmacológicas ha demostrado que el metabolito desmetil tener sólo una actividad limitada, mientras que los derivados hidroxilados y N-óxido estaban inactivos. La eliminación media de la semivida de la clozapina después de una sola dosis de 75 mg fue de 8 horas (rango: 4-12 horas), en comparación con una media de eliminación vida, después de alcanzar el estado de equilibrio con 100 mg b. i.d. dosificación, de 12 horas (rango: 4-66 horas). Una comparación de dosis única y la administración de dosis múltiples de la clozapina mostró que la vida media de eliminación aumenta significativamente después de dosificación múltiple con respecto a que después de la administración de una dosis única, lo que sugiere la posibilidad de farmacocinética dependientes de la concentración. Sin embargo, en estado estacionario, linealmente proporcional a la dosis cambios con respecto a la AUC (área bajo la curva), el pico y las concentraciones plasmáticas de clozapina mínimos fueron observados después de la administración de 37,5 mg, 75 mg y 150 mg b. i.d. Farmacología humana En contraste con los fármacos antipsicóticos típicos más, la terapia de la clozapina produce poca o ninguna elevación de la prolactina. Como es el caso de los fármacos antipsicóticos típicos más, los estudios de EEG clínicos han demostrado que la clozapina aumenta la actividad theta y delta y retarda las frecuencias alfa dominantes. se produce la sincronización mejorada, y los complejos de actividad de las ondas y de la espiga y ondas agudas también se puede desarrollar. Los pacientes, en raras ocasiones, pueden reportar una intensificación de la actividad del sueño durante el tratamiento con clozapina. Se encontró el sueño REM que ser aumentado a 85% del tiempo total de sueño. En estos pacientes, el inicio del sueño REM se produjo casi inmediatamente después de dormirse. Datos de ensayos clínicos (disminuir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se considera que están en riesgo de volver a experimentar comportamiento suicida) La eficacia de la clozapina en la reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente se evaluó en el suicidio internacional de prevención de prueba (Intersept ™), que fue un estudio prospectivo, aleatorizado internacional, la comparación de grupos paralelos, de la clozapina frente a olanzapina en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (DSM-IV) que fueron considerados de riesgo de volver a experimentar el comportamiento suicida. Sólo alrededor de una cuarta parte de estos pacientes (27%) se consideraron resistentes al tratamiento estándar con fármacos antipsicóticos, y el resto no lo eran. Los pacientes que cumplan uno de los siguientes criterios: Habían intentado suicidarse dentro de los 3 años anteriores a su evaluación inicial. Habían sido hospitalizados para evitar un intento de suicidio dentro de los 3 años anteriores a su evaluación inicial. Demostraron moderada a severa, ideación suicida con un componente depresivo dentro de 1 semana antes de su evaluación inicial. Demostraron moderada a severa, ideación suicida acompañada de alucinaciones comando para hacer auto-daño dentro de 1 semana antes de su evaluación inicial. Regímenes de dosificación para cada grupo de tratamiento se determinaron por los investigadores individuales y fueron individualizados por paciente. La dosificación era flexible, con un rango de dosis de 200 a 900 mg / día para la clozapina y 5-20 mg / día para olanzapina. Para los 956 pacientes que recibieron olanzapina o clozapina en este estudio, no hubo un amplio uso de psicotrópicos concomitantes: 84% con antipsicóticos; 65% con ansiolíticos; 53% con los antidepresivos, y el 28% con estabilizadores del estado de ánimo. No fue significativamente mayor uso de medicamentos psicotrópicos concomitantes entre los pacientes en el grupo de olanzapina. La medida principal de eficacia fue el tiempo de (1) un intento de suicidio significativa, incluyendo un suicidio consumado, (2) la hospitalización, debido al riesgo de suicidio inminente (incluido el aumento de nivel de vigilancia de las tendencias suicidas en los pacientes ya hospitalizados), o (3) empeoramiento de las tendencias suicidas la gravedad como se demuestra por & quot; mucho empeoramiento & quot; o & quot; mucho empeoramiento & quot; desde el inicio en la Impresión Clínica Global de Gravedad de las tendencias suicidas, evaluada por el psiquiatra Blinded (CGI-SS-BP) escala. La determinación de si o no un evento notificado cumplía el criterio 1 y 2 anteriores, fue hecha por la Junta de Vigilancia del suicidio (SMB, un grupo de expertos cegados a los datos del paciente). Un total de 980 pacientes fueron aleatorizados para el estudio y 956 recibieron la medicación del estudio. Sesenta y dos por ciento de los pacientes fueron diagnosticados con esquizofrenia, y el resto (38%) fueron diagnosticados con el trastorno esquizoafectivo. Sólo alrededor de una cuarta parte de la población total de pacientes (27%) se identificó como & quot; un tratamiento resistente al & quot; en la línea de base. Había más hombres que mujeres en el estudio (61% de todos los pacientes eran de sexo masculino). La edad media de los pacientes incluidos en el estudio fue de 37 años (rango 18-69). La mayoría de los pacientes eran caucásicos (71%), el 15% eran Negro, 1% eran orientales, y el 13% fueron clasificados como de & quot; otro & quot; razas. Los datos de este estudio indican que la clozapina tenía un mayor retraso estadísticamente significativo en el tiempo para recurrentes comportamiento suicida en comparación con olanzapina. Este resultado debe interpretarse únicamente como prueba de la eficacia de la clozapina en el retraso de tiempo para recurrentes comportamiento suicida, y no una demostración de la eficacia superior de la clozapina sobre la olanzapina. La probabilidad de experimentar (1) un intento significativo de suicidio, incluyendo un suicidio, o (2) la hospitalización, debido al riesgo de suicidio inminente (incluido el aumento de nivel de vigilancia de las tendencias suicidas en los pacientes ya hospitalizados) fue menor en los pacientes con clozapina que para los pacientes de olanzapina en Semana 104: clozapina 24% vs. 32% olanzapina; 95% C. I. de la diferencia: 2%, 14% (Figura 1). Figura 1: Las estimaciones de Kaplan-Meier de la probabilidad acumulada de un intento de suicidio significativo o la hospitalización para prevenir el suicidio. INDICACIONES Y USO Esquizofrenia resistente al tratamiento La clozapina está indicado para el tratamiento de pacientes esquizofrénicos gravemente enfermos que no responden adecuadamente al tratamiento farmacológico estándar para la esquizofrenia. Debido al riesgo significativo de agranulocitosis y convulsiones asociadas con su uso, la clozapina sólo debe utilizarse en pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento con cursos apropiados de los tratamientos farmacológicos estándar para la esquizofrenia, ya sea debido a la eficacia insuficiente o la incapacidad de lograr una dosis efectiva debido a los efectos adversos intolerables de esas drogas. (Ver ADVERTENCIAS.) La eficacia de la clozapina en una población esquizofrénico resistente al tratamiento se demostró en un estudio de 6 semanas la comparación de la clozapina y la clorpromazina. Los pacientes que cumplían los criterios del DSM-III para la esquizofrenia y que tienen una puntuación total BPRS media de 61 demostraron ser resistentes por la historia y por el tratamiento abierto, prospectivo con haloperidol antes de entrar en la fase doble ciego del estudio de tratamiento. La superioridad de la clozapina a la clorpromazina se documenta en los análisis estadísticos que emplean tanto las medidas categóricas y continuas del efecto del tratamiento. Debido al riesgo significativo de agranulocitosis y convulsiones, acontecimientos que ambas presentan un riesgo de continuar con el tiempo, el tratamiento prolongado de pacientes que no muestran un nivel aceptable de respuesta clínica deben normalmente ser evitados. Además, la necesidad de tratamiento en los pacientes que presentan respuestas clínicos beneficiosos continua debe ser reevaluado periódicamente. Reducción del riesgo de conducta suicida recurrente en la esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos La clozapina está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se considera que están en riesgo crónico para volver a experimentar el comportamiento suicida, basado en la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a acciones por un paciente que lo pone / ella misma en riesgo de muerte. La eficacia de la clozapina en la reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente se demostró en un período de 2 años de tratamiento en el ensayo Intersept (ver datos de ensayos clínicos en virtud de Farmacología clínica). Por lo tanto, el tratamiento con clozapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida debe continuarse durante al menos 2 años (véase Dosis y vía de administración). El médico debe tener en cuenta que la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento en Intersept recibido otros tratamientos también para reducir el riesgo de suicidio, tales como antidepresivos y otros medicamentos, hospitalización y / o psicoterapia. Las contribuciones de estas medidas adicionales son desconocidos. CONTRAINDICACIONES La clozapina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previa a la clozapina o cualquier otro componente de este medicamento, en pacientes con trastornos mieloproliferativos, epilepsia no controlada, íleo paralítico, o un historial de agranulocitosis inducida por clozapina o granulocitopenia grave. Al igual que con los fármacos antipsicóticos típicos más, la clozapina está contraindicado en la depresión severa del sistema nervioso central o estados comatosos por cualquier causa. La clozapina no debe utilizarse simultáneamente con otros agentes que tienen un potencial conocido para causar agranulocitosis o función de la médula ósea de otro modo de supresión. El mecanismo de agranulocitosis inducida por la clozapina es desconocida; No obstante, es posible que los factores causantes pueden interactuar sinérgicamente para aumentar el riesgo y / o la gravedad de supresión de la médula ósea. ADVERTENCIAS General Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis demencia RELACIONADOS Los pacientes ancianos con psicosis demencia RELACIONADOS tratados con fármacos antipsicóticos atípicos tienen un mayor riesgo de muerte comparado con el placebo. CLOZAPINA no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis demencia relacionada (en la caja ADVERTENCIA). agranulocitosis DEBIDO el importante riesgo de agranulocitosis, un evento adverso potencialmente mortal (ver la siguiente), la clozapina debe reservarse para USO EN LAS INDICACIONES SIGUIENTES: 1) el tratamiento de pacientes esquizofrénicos gravemente enfermos que no muestren una respuesta aceptable a ciclos adecuados DE estándar de medicamentos tratamiento para la esquizofrenia, ya sea por la insuficiente efectividad o la imposibilidad de conseguir una dosis eficaz debido a efectos adversos intolerables en esas drogas. En consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con clozapina; SE RECOMIENDA que un paciente administrarse al menos 2 ensayos, cada uno con una norma de producto diferentes de fármacos para la esquizofrenia, a una dosis adecuada, y por un duración adecuada. 2) PARA REDUCIR EL RIESGO DE PERIÓDICOS comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se estime que estar en riesgo de COMPORTAMIENTO SUICIDA reexperimentación. La clozapina es disponible solamente a través un sistema de distribución que asegura SEGUIMIENTO DE glóbulos blancos (WBC) y recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de acuerdo con el horario descrito a continuación antes de ENTREGA DE LA FUENTE DE AL LADO DE MEDICAMENTOS. Como muestra la tabla 1, los pacientes que están siendo tratados con clozapina tienen un recuento basal del CMB y el ANC antes de iniciar el tratamiento y un recuento de glóbulos blancos y el ANC cada semana durante los primeros 6 meses. Posteriormente, si el recuento de leucocitos aceptable y ANC (WBC≥3500 / mm 3 y ANC≥2000 / mm 3) se han mantenido durante los primeros 6 meses de terapia continua, el recuento de leucocitos y el ANC se puede supervisar cada 2 semanas durante los próximos 6 meses . Posteriormente, si CONDES ACEPTABLES CMB y la ANC (WBC≥3500 / mm 3 y ANC≥2000 / mm 3) se han mantenido durante la segunda 6 meses de terapia CONTINUO, recuento de glóbulos blancos y el ANC se puede supervisar cada 4 semanas. Cuando se interrumpe el tratamiento con clozapina (independientemente de la razón), recuento de glóbulos blancos y el ANC debe ser monitoreado por semana durante al menos 4 semanas desde el día DE INTERRUPCIÓN O HASTA CMB ≥3500 / mm3 y ANC≥2000 / mm3. agranulocitosis Fondo Agranulocitosis, que se define como una ANC de menos de 500 / mm 3. Se ha estimado que ocurre en asociación con el uso de clozapina en una incidencia acumulada a 1 año de aproximadamente 1,3%, basado en la ocurrencia de 15 casos en Estados Unidos de 1.743 pacientes expuestos a clozapina durante su prueba clínica previa a la comercialización interna. Todos estos casos se produjeron en momentos en que la necesidad de seguir de cerca el recuento de leucocitos ya era reconocida. La agranulocitosis puede ser fatal si no se detecta a tiempo y el tratamiento interrumpido. De los 149 casos de agranulocitosis reportados en todo el mundo en asociación con el uso de clozapina al 31 de diciembre de 1989, el 32% fueron fatales. Sin embargo, pocas de estas muertes ocurrieron desde 1977, momento en el cual el conocimiento de agranulocitosis inducida por clozapina se hizo más generalizado, y un estrecho seguimiento de los recuentos de leucocitos más ampliamente practicado. En los EE. UU. bajo un sistema de monitoreo semanal del CMB recuento con clozapina, se han producido 585 casos de agranulocitosis como del 21 de agosto de 1997; 19 fueron mortales (3%). Durante este período 150,409 pacientes recibieron clozapina. Se realizó un análisis de riesgos hematológica en base a la información disponible en el Clozaril & registro; Registro Nacional (CNR) para los pacientes estadounidenses. Sobre la base de una fecha límite de 30 de abril de 1995, las tasas de incidencia de agranulocitosis en base a un cronograma seguimiento semanal, aumentaron abruptamente durante los dos primeros meses de tratamiento, alcanzando un máximo en el tercer mes. Entre los pacientes que continuaron con clozapina la droga más allá del tercer mes, la incidencia semanal de agranulocitosis cayó en un grado sustancial. Después de seis meses, la incidencia semanal de descensos agranulocitosis aún más, sin embargo, nunca llega a cero. Debe tenerse en cuenta que cualquier tipo de reducción de la frecuencia de seguimiento de los recuentos de WBC puede resultar en un aumento de la incidencia de agranulocitosis. Factores de riesgo La experiencia de desarrollo clínico, así como de ejemplos en la literatura médica, sugieren que los pacientes que han desarrollado agranulocitosis durante el tratamiento con clozapina tienen un mayor riesgo de episodios posteriores de agranulocitosis. El análisis de los datos de recuento de glóbulos blancos de la Clozaril & registro; Registro Nacional también sugiere que los pacientes con un episodio inicial de leucopenia moderada (3000 / mm 3 & gt; WBC≥ 2000 / mm3) tienen un mayor riesgo de episodios posteriores de agranulocitosis. A excepción de la supresión de la médula ósea durante la terapia inicial clozapina, no existen otros factores de riesgo establecidos, basados en la experiencia en todo el mundo, para el desarrollo de agranulocitosis en asociación con el uso de clozapina. Sin embargo, un número desproporcionado de los casos en Estados Unidos de agranulocitosis se produjo en los pacientes de origen judío en comparación con la proporción global de estos pacientes expuestos durante el desarrollo interno de la clozapina. La mayor parte de los casos en Estados Unidos de agranulocitosis se produjo dentro de 4-10 semanas de exposición pero ni la dosis ni la duración es un predictor fiable de este problema. Agranulocitosis asociado con otros fármacos antipsicóticos se ha reportado que ocurre con mayor frecuencia en las mujeres, los ancianos y en los pacientes que son caquécticos o tienen enfermedad subyacente grave; estos pacientes también pueden estar en riesgo particular con clozapina, aunque esto no se ha demostrado definitivamente. Recuento de glóbulos blancos y de supervisión del horario ANC La Tabla 1 presenta un resumen de la frecuencia de la vigilancia que debe ocurrir basados en diversas etapas de tratamiento (por ejemplo, el inicio del tratamiento) o resultados de recuento de glóbulos blancos y las pruebas de control de la ANC (leucopenia moderada, por ejemplo). El texto que sigue debe ser consultado para detalles adicionales sobre el tratamiento de los pacientes en las diferentes condiciones (por ejemplo, leucopenia grave). Los pacientes deben ser advertidos de informar inmediatamente a la aparición de letargo, debilidad, fiebre, dolor de garganta o cualquier otro síntoma de infección que ocurren en cualquier momento durante el tratamiento con clozapina. Estos pacientes deben tener un conteo de glóbulos blancos y el ANC realizado con prontitud. Tabla 1. Periodicidad de los controles basados en la etapa de la terapia o Resultados de recuento de glóbulos blancos y las pruebas de control de la ANC Los valores hematológicos para la supervisión Frecuencia de la CMB y el ANC Monitoreo PRECAUCIONES REACCIONES ADVERSAS La siguiente tabla enumera los eventos adversos que ocurrieron con una frecuencia de 10% para los grupos de tratamiento en los pacientes que tomaron al menos 1 dosis de la medicación del estudio durante su participación en Intersept, que era un estudio adecuado y bien controlado de 2 años la evaluación de la eficacia de la clozapina en relación con la olanzapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida emergente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Estas tasas no están ajustados de duración de la exposición. Emergentes del tratamiento de reacciones adversas Incidencia 1 entre los pacientes que toman clozapina u olanzapina en el Estudio Intersept ™ (Porcentaje de pacientes que informaron) La clozapina N = 479% de los Proyectos La olanzapina N = 477% de los Proyectos 1 EA se enumeran según la frecuencia en el grupo de clozapina, y se incluyen en la tabla son aquellos para los que la razón de riesgo de la clozapina sobre olanzapina o de la olanzapina sobre la clozapina fue mayor que 1,5. NEC - no clasificados en otra NOS - no especificado Otros eventos observados durante la evaluación previa a la comercialización de clozapina En esta sección se informa de los eventos adversos adicionales, menos frecuentes que se produjeron entre los pacientes que toman clozapina en los ensayos clínicos. Varios eventos adversos se informaron como parte de la experiencia total en estos estudios clínicos; una relación causal con el tratamiento con clozapina no se puede determinar en ausencia de controles apropiados en algunos de los estudios. La tabla anterior enumera los eventos adversos que se produjeron a una frecuencia de al menos 1% de los pacientes tratados con clozapina. La siguiente lista incluye todas las experiencias adversas adicionales reportados como asociados temporalmente con el uso de la droga que se produjo a una frecuencia de menos de 1%, enumerados por el sistema de órganos. Sistema nervioso central: pérdida del habla, amentia, tics, mala coordinación, delirios / alucinaciones, movimientos involuntarios, tartamudeo, disartria, amnesia / pérdida de la memoria, movimientos histriónicos, aumento de la libido o disminución, paranoia, temblores, parkinsonismo, e irritabilidad. Sistema cardiovascular: edema, palpitaciones, flebitis / tromboflebitis, cianosis, la contracción ventricular prematura, bradicardia y sangrado por la nariz. Sistema gastrointestinal: distensión abdominal, gastroenteritis, hemorragia rectal, nervios en el estómago, heces anormales, hematemesis, úlcera gástrica, sabor amargo, y eructos. Sistema urogenital: dismenorrea, impotencia, dolor de pecho / malestar, picor y / infección vaginal. Sistema nervioso autónomo: entumecimiento, polidipsia, sofocos, sequedad en la garganta, y midriasis. Tegumentario (piel): prurito, palidez, eczema, eritema, hematoma, dermatitis, petequias, y urticaria. Sistema musculoesquelético: espasmos y dolor en las articulaciones. Sistema respiratorio: tos, neumonía / síntomas similares a la neumonía, rinorrea, hiperventilación, respiración sibilante, bronquitis, laringitis y estornudos. Sistema hemático y linfático Sistema: anemia y leucocitosis. Diverso: escalofríos / escalofríos con fiebre, malestar general, aumento del apetito, trastornos auditivos, hipotermia, trastorno del párpado, ojos inyectados en sangre, y nistagmo. Posterior a la comercialización Experiencia Clínica Experiencia post-comercialización ha demostrado un perfil de acontecimientos adversos similar a la presentada anteriormente. Los reportes voluntarios de eventos adversos asociados temporalmente con clozapina no mencionados anteriormente que se han recibido desde su introducción al mercado y que pueden tener ninguna relación causal con el fármaco incluyen los siguientes: Sistema nervioso central: delirio; EEG anormal; exacerbación de la psicosis; mioclonía; sobredosis; parestesia; cataplejía posible leve; y el estado epiléptico. Sistema cardiovascular: fibrilación auricular y ventricular o edema periorbital. Sistema gastrointestinal: pancreatitis aguda; disfagia; impactación fecal; obstrucción intestinal / íleo paralítico; y la glándula salival hinchazón. Sistema hepatobiliar: colestasis; hepatitis; ictericia. ABUSO Y DEPENDENCIA La dependencia física y psicológica no se han reportado u observado en pacientes tratados con clozapina. SOBREDOSIS Experiencia humana Los signos y síntomas asociados con la sobredosis de clozapina con mayor frecuencia son: estados alterados de conciencia, incluyendo somnolencia, delirio y coma; taquicardia; hipotensión; depresión o la insuficiencia respiratoria; sialorrea. También se han reportado neumonía por aspiración y las arritmias cardíacas. Convulsiones han ocurrido en una minoría de casos reportados. sobredosis fatales se han reportado con clozapina, en general, a dosis superiores a 2500 mg. También ha habido informes de pacientes que se recuperan de una sobredosis muy por encima de 4 g. Tratamiento de la sobredosis Establecer y mantener una vía respiratoria; asegurar la oxigenación y ventilación adecuadas. El carbón activado, que puede ser utilizado con sorbitol, puede ser tanto o más efectiva que la emesis o lavado, y se debe considerar en el tratamiento de la sobredosis. Cardíaco y los signos vitales de vigilancia se recomienda junto con medidas sintomáticas y de apoyo. reforzar la vigilancia, se debe continuar por varios días debido al riesgo de efectos retardados. Evitar la epinefrina y derivados al tratar la hipotensión y la quinidina y procainamida en el tratamiento de la arritmia cardiaca. No existen antídotos específicos para la clozapina. La diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exanguinotransfusión es poco probable que sea de beneficio. En el manejo de la sobredosificación, el médico debe considerar la posibilidad de múltiples drogas. una información actualizada sobre el tratamiento de la sobredosis menudo se puede obtener a partir de un veneno regional certificada Centro de control. Los números de teléfono de los Centros de Control de Envenenamiento certificados se enumeran en el Physicians 'Desk Reference & registro ;. ** DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Esquizofrenia resistente al tratamiento Al inicio del tratamiento con clozapina, hasta un suministro de 1 semana de tabletas clozapina adicionales pueden proporcionarse al paciente a realizarse en caso de emergencia (por ejemplo, tiempo, días de fiesta). Tratamiento inicial: Se recomienda que el tratamiento con clozapina comienzan con una media de un 25-mg tableta (12,5 mg) una vez o dos veces al día y después se continuó con incrementos de dosis diarias de 25 a 50 mg / día, si bien tolerado, para lograr un objetivo dosis de 300-450 mg / día al final de 2 semanas. incrementos de dosis posteriores deben hacerse no más de una vez o dos veces por semana, en incrementos de no exceder los 100 mg. titulación cauteloso y un esquema de dosificación dividida son necesarias para minimizar los riesgos de hipotensión, convulsiones y sedación. En el estudio multicéntrico que proporciona soporte principal para la eficacia de la clozapina en pacientes resistentes al tratamiento farmacológico estándar para la esquizofrenia, los pacientes se valoraron durante las primeras 2 semanas hasta una dosis máxima de 500 mg / día, en una t. i.d. base, y después se dosificaron en un total intervalo de dosis diaria de 100 a 900 mg / día, en una t. i.d. base a partir de entonces, con la respuesta clínica y los efectos adversos como guías para corregir la dosificación. Ajuste de la dosis terapéutica: La dosificación diaria debe continuar de forma dividida como se solicita un nivel de dosis eficaz y tolerable. Mientras que muchos pacientes pueden responder adecuadamente en dosis de entre 300 a 600 mg / día, puede ser necesario aumentar la dosis a la gama / día 600 a 900 mg para obtener una respuesta aceptable. (Nota: En el estudio multicéntrico proporcionando el apoyo principal de la superioridad de la clozapina en pacientes resistentes al tratamiento, la media y la mediana dosis de clozapina eran aproximadamente 600 mg / día). Debido a la posibilidad de aumento de las reacciones adversas a dosis superiores, en particular las convulsiones, los pacientes normalmente se debe dar tiempo suficiente para responder a un nivel de dosis dada antes de la escalada a una dosis más alta se contempla. La clozapina puede causar cambios en el EEG, incluyendo la aparición de complejos de pico y onda. Se reduce el umbral de las convulsiones de una manera dependiente de la dosis y puede inducir sacudidas mioclónicas o convulsiones generalizadas. Estos síntomas pueden ser probable que ocurra con aumento de la dosis rápida y en pacientes con epilepsia preexistente. En este caso, la dosis debe ser reducida y, si es necesario, el tratamiento anticonvulsivo inició. La dosificación no debe exceder de 900 mg / día. Debido al riesgo significativo de agranulocitosis y convulsiones, acontecimientos que ambas presentan un riesgo de continuar con el tiempo, el tratamiento prolongado de pacientes que no muestran un nivel aceptable de respuesta clínica deben normalmente ser evitados. Tratamiento de mantenimiento: Mientras que la eficacia del mantenimiento de la clozapina en la esquizofrenia está todavía en estudio, la eficacia del tratamiento de mantenimiento está bien establecido para muchos otros medicamentos utilizados para tratar la esquizofrenia. Se recomienda que los pacientes que respondieron continuarse en la clozapina, pero en el nivel más bajo necesario para mantener la remisión. Debido al riesgo significativo asociado con el uso de la clozapina, los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento. Interrupción del tratamiento: En caso de terminación prevista de la terapia de la clozapina, se recomienda una reducción gradual de la dosis durante un período de 1 a 2 semana. Sin embargo, en caso de la condición médica de un paciente requerir la interrupción abrupta (por ejemplo, leucopenia), el paciente debe ser observado cuidadosamente para la recurrencia de los síntomas y signos relacionados con un rebote colinérgico tales como dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea psicóticos. Reinicio de tratamiento en pacientes previamente interrumpidas: Al reiniciar los pacientes que han tenido incluso un breve intervalo de clozapina, es decir, 2 días o más desde la última dosis, se recomienda que el tratamiento se reinició con la mitad de un 25 mg comprimidos (12,5 mg) una vez o dos veces al día (ver ADVERTENCIAS). Si la dosis es bien tolerada, puede ser factible para titular pacientes de nuevo a una dosis terapéutica más rápidamente de lo que se recomienda para el tratamiento inicial. Sin embargo, cualquier paciente que haya sufrido previamente un paro respiratorio o cardiaco con la dosificación inicial, pero luego fue capaz de ajustarse con éxito a una dosis terapéutica, debe ser re-tituló con extrema precaución después de incluso 24 horas de interrupción. Ciertas precauciones adicionales parecen prudentes al reiniciar el tratamiento. Los mecanismos que subyacen a las reacciones adversas inducidas por clozapina son desconocidos. Es con concebible, sin embargo, que re-exposición de un paciente podría aumentar el riesgo de ocurrencia de un evento adverso y aumentar su gravedad. Tales fenómenos, por ejemplo, se producen cuando los mecanismos inmunes mediadas son responsables. En consecuencia, durante el reinicio de tratamiento, se recomienda precaución adicional. Los pacientes interrumpidas por los recuentos de leucocitos por debajo de 2.000 / mm3 o un ANC por debajo de 1.000 / mm 3 no debe reiniciarse en la clozapina. (Ver ADVERTENCIAS.) Cómo reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo Las recomendaciones de dosificación y administración descritos anteriormente con respecto al uso de la clozapina en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento también se deben seguir cuando se trata a pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo en riesgo de comportamiento suicida recurrente. El estudio Intersept demostró la eficacia de la clozapina en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo en riesgo de comportamiento suicida recurrente, si la dosis diaria media fue de alrededor de 300 mg (rango de 12,5 a 900 mg). Los pacientes previamente tratados con otros antipsicóticos fueron tituladas transversal a la clozapina en un intervalo de un mes; la dosis del antipsicótico anterior se redujo gradualmente simultánea con un aumento gradual de la dosis de clozapina durante el primer mes del estudio. Los pacientes tratados con la medicación antipsicótica depot comenzaron clozapina después de un intervalo de dosificación completo desde la última inyección. ; CÓMO SUMINISTRADO Almacenar y distribuir -30 Y el grado;
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